Perché né la chirurgia né la radioterapia non bastano per curare il cancro?

di Philippe Lagarde

Il tumore canceroso è in generale solo il sintomo di una malattia.
In effetti  quando stabiliamo una diagnosi, le metastasi sono di solito già presenti, anche se non sono ancora visibili.

Il cancro può dunque essere definito come una malattia che si sviluppa su due piani:

  • Su un piano locale: il tumore madre sviluppatosi in un organo e nei linfonodi locali
  • Su un piano generale: le metastasi

Ogni livello colpito ha ripercussioni diverse.
Sul piano locale, le terapie sono di solito molto efficaci.
Si tratta della chirurgia e della radioterapia.

Esse sono in grado di distruggere o togliere i tessuti maligni che si sono sviluppati in un organo e, talvolta sono in grado, di neutralizzare totalmente i linfonodi invasi.

Tuttavia, queste terapie non sono in grado di trattare le diffusioni metastatiche.

Il piano generale è più importante per tre motivi:

  • i decessi relativi al cancro sono quasi sempre dovuti a complicazioni causate dalle metastasi,
  • le cellule che costituiscono le metastasi sono più maligne e più resistenti di quelle che formavano il tumore madre,
  • di conseguenza, le terapie di cui disponiamo sono meno efficaci.

Queste terapie sono principalmente la chemioterapia, l’ormonoterapia, gli antifattori di crescita, l’immunoterapia e gli anticorpi monoclonali.

La chirurgia non basta perché si tratta di una terapia locale mentre, nella maggior parte dei casi, la malattia cancerosa è un’affezione generale, almeno al momento dell’intervento chirurgico.

WARREN-COLE nei suoi studi sulla biopsia ha dimostrato che esistono cellule migranti addirittura durante un’operazione.
Inoltre, secondo alcuni studi americani, il 60% delle donne operate di un tumore al seno inferiore a 2 centimetri, senza che siano colpiti i linfonodi ed in remissione completa da almeno cinque anni, presentavano cellule maligne in prelievi effettuati nel loro midollo spinale.

Dobbiamo dedurre due insegnamenti da questi studi:

  • L’attendibilità dello studio dei linfonodi è molto insufficiente ed ormai si sa perché
  • Occorrerà aggiungere sistematicamente terapie “generali” intorno all’intervento chirurgico

In un certo numero di casi, l’intervento chirurgico può tuttavia guarire un cancro: in effetti, con un po’ di fortuna, può essere eseguito prima che una metastasi sia riuscita ad insediarsi.

Così alcune pazienti operate da un tumore al seno di grado 1 sono ancora in vita dopo 40 anni. Esiste un fatto molto sorprendente: alcuni tumori, purtroppo rari, non sembrano voler metastatizzare.

I casi, poco frequenti, di pazienti che non hanno mai voluto curare il loro tumore mammario e che, 30 anni dopo, presentano localmente tumori mostruosi ma senza metastasi rilevabili, ci spingono alla riflessione.

A tutt’oggi,  la chirurgia è nella maggior parte dei casi indispensabile nella strategia di cura dei tumori duri (all’opposto si trovano le malattie del sangue e della linfa, per esempio la leucemia o i linfomi) ed è probabilmente la terapia più fedele.

La chirurgia ha i suoi limiti in oncologia, ma quello che riesce a fare, lo fa bene. Basta non chiederle ciò che non è in grado di fare.

Ora, anche qua c’è un “ma”.

La chirurgia non è codificata in modo soddisfacente riguardo alle conoscenze dell’oncologia generale, e quindi non viene utilizzata al meglio e soprattutto nel momento più opportuno, sempre secondo i dati recenti della scienza.

Vogliamo spiegarne il perché.

  • Un trattamento rivolto alle metastasi chiamato NEO-ADIUVANTE, deve di solito precedere il bisturi. Questa strategia dovrebbe essere quasi sistematica poiché esistono cellule migranti o che già hanno migrato.
  • La scelta del momento più opportuno non è una decisione. Scegliere il momento favorevole è difficile ma non impossibile. È molto più difficile farlo accettare e rispettare dall’équipe chirurgica.

Per stabilire questo momento, bisogna tenere conto di diversi parametri, per esempio:

  1. Lo stato generale del paziente ed in particolare il grado di salute del suo sistema immunitario.
  2. I bioritmi del malato. La cosa più semplice è seguire questi ritmi a livello dei linfociti, cioè dei globuli bianchi. Alcune équipe praticano sperimentalmente l’applicazione di chemioterapia adatta a certi ritmi. Per esempio, è stato dimostrato che l’Adriamicina è più efficace verso le 8:00 del mattino e che il Platino è meglio tollerato verso le 17:00.
  3. I cicli mestruali. Ciò è tanto più importante in quanto l’intervento riguarda tumori che possono esprimere ricettori ormonali. Occorrerebbe tenerne conto in particolare per gli interventi di tumori al seno.
  • Altri punti della strategia chirurgica applicata contro i tumori sono discutibili. Si tratta in particolare:
    • della pulitura gangliare
    • del “secondo look”
    • della riduzione tumorale


La pulitura gangliare consisteva nel togliere chirurgicamente un numero massimo di linfonodi delle catene linfatiche che drenano la zona dove si sviluppa il tumore.

Trenta anni fa, queste puliture erano mutilazioni enormi. Oggi, sono ridotte fino, in certe situazioni, a limitarsi ad un linfonodo test (determinato con iniezione di prodotti di contrasto colorati), chiamato linfonodo sentinella.

Ma bisogna andare ancora più avanti e riconoscere che questo linfonodo sentinella non è così importante come affermano i chirurghi oncologi:“le cellule migranti possono seguire tre vie diverse: sicuramente le vie linfatiche, ma anche le vene e le arterie”.

D’altro canto, da quando i fenomeni dell’angiogenesi sono conosciuti meglio, sappiamo che le metastasi emigrano prima nella circolazione sanguigna grazie alla porosità dei neovasi.

Un linfonodo sentinella invaso fa solo confermare ciò che sappiamo già. Un linfonodo illeso non prova niente.

È quindi logico che gli studi fatti a proposito non mostrano nessuna differenza in termini di sopravvivenza tra le pazienti che hanno un linfonodo sentinella positivo e quelle che hanno un linfonodo sentinella negativo, e quelle ancora che hanno subito una pulitura convenzionale.

Il “secondo look” consiste nell’eseguire chirurgicamente un controllo generale della cavità addominale dopo un trattamento che abbia associato la chirurgia alla chemioterapia e messo il paziente in remissione clinica.

Così si fa per il cancro alle ovaie.
Se clinicamente la paziente sta bene, se i marker biologici sono normali e se la RMN ed eventualmente il PET-SCAN non individuano nessuna anomalia, si pratica, all’incirca sei mesi dopo il primo intervento, questo controllo chiamato “secondo look”.

Si apre di nuovo la cavità addominale e si verifica con le mani, con gli occhi, che non esista nessuna lesione sulle pareti, sul peritoneo, sugli organi come il fegato. Certo, ormai è possibile farlo con tecniche meno aggressive, per esempio con la laparoscopia (endoscopia della cavità peritoneale).

Si fanno prelievi e si lava la cavità con il siero fisiologico che si recupera preziosamente. Si invia il tutto al laboratorio di anatomo-patologia, che cercherà al microscopio cellule cancerose.

Con l’esperienza e col tempo è stato mostrato che, nella maggior parte dei casi, questi tumori recidevano spesso, anche con un “secondo look” negativo. Inoltre si sa bene che ogni intervento chirurgico, anche minore, ogni anestesia, scatenano considerazioni provvisorie delle difese immunitarie.

La riduzione tumorale chirurgica, sul piano oncologico puro, non ha nessun senso. In oncologia, è indicata la chirurgia per “pulire tutto” almeno localmente.

In certi casi, una riduzione della massa tumorale, inquadrata con il trattamento medico adatto, può rappresentare un vantaggio importante. È così nel caso del cancro all’ovaio ma anche nel caso di alcuni sarcomi ai tessuti molli ad evoluzione molto lenta.


Perché la radioterapia di solito può essere soltanto una terapia integrativa, talvolta importante, ma quasi sempre insufficiente?

La radioterapia ha fatto progressi nella strumentazione, nella fisica, nella radiobiologia, negli schemi di trattamento e nelle applicazioni curative e palliative.

È necessario riconoscere che anche se la radioterapia per il momento rimane inevitabile, essa è finora la tecnica di trattamento più aggressiva, causando più complicazioni nel tempo  perché le complicazioni più debilitanti appaiono gradualmente su un periodo di cinque anni (pubblicazioni di Rubin P. CASATT).

Però  la tecnica della radioterapia moderna si è notevolmente perfezionata e queste complicazioni, anche se esistono ancora, sono meno frequenti e meno intense.

D’altro canto, abbiamo alcuni mezzi, che rimangono purtroppo poco utilizzati ancora dalla medicina accademica, che permettono di ridurre maggiormente i problemi e proteggere i pazienti.

Indicazioni per la radioterapia

Le condizioni, diciamo “ideali”, per decidere di fare una radioterapia considerata curativa, sono quattro:

  • Tipo istologico sensibile alla radioterapia. Per esempio gli epiteliomi o i tumori spinocellulari sono molto sensibili alle radiazioni mentre gli adenocarcinomi lo sono molto di meno. Ciò ha come conseguenza la necessità di aumentare le dosi totali d’irradiazione per questi ultimi e quindi allo stesso tempo la tossicità.
  • Lesione di piccole dimensioni. Permette una migliore concentrazione delle radiazioni su una zona limitata.
  • Lesione ben vascolarizzata. Più sarà vascolarizzata, più la quantità di ossigeno sarà elevata e più la radioterapia sarà efficace.
  • Lesione lontana da organi o tessuti che non sopportano, o sopportano poco, le radiazioni. Ciò è essenziale. Alcuni tessuti dell’organismo non possono sopportare dosi elevate d’irradiazione, per esempio il midollo spinale, il cuore, gli organi ghiandolari e il cervello. Se la lesione si trova vicino a questo tipo di tessuto, le dosi applicate dovranno essere limitate e non basteranno per distruggerla completamente.
  • Assenza di lesioni metastatiche. Come abbiamo visto, è molto raro.

In fin dei conti, queste condizioni sono quindi raramente riunite, se non mai.

Rimangono due tipi d’indicazioni “adiuvanti”, che non devono essere trascurate perché sono utilissime in terapia.

Nel primo tipo, non si cerca più di raggiungere la guarigione tramite la sola radioterapia ma in associazione alla chirurgia. La tecnica farà parte di un’associazione terapeutica unendo per esempio chemioterapia e radioterapia con o senza intervento chirurgico.

È la strategia seguita per esempio nel caso del cancro del sistema digerente in cui viene associata la radioterapia alla chemioterapia ed all’anti-angiogenesi.

Il secondo tipo d’indicazioni riguarda le metastasi. In numerosi casi, la radioterapia permette di agire a livello del benessere del paziente (contro il dolore). In altre situazioni, la radioterapia rimane l’unico mezzo attuale, permettendo di raggiungere la metastasi. Questo è vero per esempio per le lesioni ossee e soprattutto cerebrali.

Come agiscono le radiazioni ionizzanti, cioè la radioterapia?

L’associazione delle radiazioni con l’ossigeno che si trova nella zona irradiata provoca la formazione di radicali liberi e di enzimi che provocano rotture di DNA nei nuclei delle cellule prese di mira o all’interno del campo predefinito prima dell’inizio della radioterapia. La cellula il cui DNA è rotto morirà.

Si possono diminuire gli effetti collaterali grazie a nuove tecniche, ma esse sono disponibili in pochi ospedali perché tuttora considerate sperimentali per motivi soprattutto economici.

Al giorno d’oggi per fortuna si fanno numerosi campi d’irradiazione e dosi molto frazionate, ma purtroppo nuove tecniche come la modulazione d’intensità o l’asservimento alla respirazione vengono utilizzate in modo eccezionale.

Ma un trattamento, soprattutto un trattamento di recupero è FONDAMENTALE  per combattere gli effetti collaterali immediati e tardivi.

E’ importante sapere che durante la radioterapia non dobbiamo utilizzare gli antiossidanti. Quest’ultimi sono importanti nel periodo che va dopo 2 settimane dalla fine del ciclo di radio.

“Perché la radioterapia usata da sola non basta?”

Così come la chirurgia, la radioterapia è un trattamento mirato e locale, forse addirittura più della chirurgia perché può essere usata una volta sola. In effetti, quando i tessuti hanno ricevuto una dose “soglia”, cioè la dose massima che possono sopportare, tenendo conto che questa dose non può essere eliminata, è assolutamente impossibile irradiare di nuovo, e ciò per tutta la vita.


Perché occorre rivedere il modo di applicazione e gli attuali principi della chemioterapia?

La chemioterapia è il trattamento dei tumori o più precisamente della malattia cancerosa tramite sostanze chimiche citotossiche. Si tratta di un trattamento generale che è normalmente in grado di trattare le metastasi.

Queste sostanze non risparmiano purtroppo i tessuti sani dell’organismo. Questa assenza di tossicità selettiva rappresenta la difficoltà maggiore nell’uso di questa arma terapeutica.

Il problema è di riuscire a realizzare una chemioterapia che lederà il meno possibile i tessuti sani ma conserverà nello stesso tempo tutta la sua efficacia.

Le indicazioni per la chemioterapia possono essere classificate in due gruppi:

  • Il trattamento delle malattie percepibili (metastasi individuabili).
  • Il trattamento delle malattie impercettibili, cioè senza segni di diffusione:
    • Dopo trattamento locale (chemio-adiuvante)
    • Prima di ogni trattamento locale (neo-adiuvante). Questa è ovviamente l’indicazione più importante sul piano strategico. Proprio qui la chemioterapia può influire sui risultati nel tempo.

Un’osservazione essenziale: “L’effetto di un farmaco anticanceroso nell’uomo rimane in gran parte imprevedibile”.

Ciò spiega la necessità di eseguire prove di applicazione clinica, chiamate sperimentazioni.

Ma nonostante queste sperimentazioni, questo problema è tutt’altro che risolto perché la medicina accademica sta trascurando un particolare essenziale: i pazienti sono tutti diversi ed i tumori sono tutti diversi.

Da ciò deriva una regola essenziale ma ignorata, o così sembra, dall’oncologia classica: il protocollo di trattamento deve essere adatto ad ogni paziente e sarà quindi diverso a seconda del singolo caso.

Ciò ci fa capire che i protocolli standard cosiddetti “internazionali” sono la negazione di una buona strategia in terapia anticancerosa.
Lucien ISRAEL ha detto la stessa cosa in modo più elegante:

“per me il protocollo è il trionfo della mediocrità.”

Per raggiungere un’efficacia massima, occorre rispettare alcune regole nell’applicazione della chemioterapia.

Prima regola: occorre sempre associare da 3 a 4 prodotti diversi in un protocollo (poli-chemioterapia).

E ciò nello scopo di:

  • aumentare le probabilità di efficacia,
  • evitare le resistenze o per lo meno posticiparle,
  • utilizzare le diverse proprietà dei prodotti (ciclo cellulare) e creare potenziamenti tra di loro.

La differenza di sensibilità ai farmaci antitumorali osservata tra cellule tumorali e cellule normali permette al chemioterapista di essere allo stesso tempo efficace ed inefficace nel trattamento del cancro.

Efficace, perché è possibile ridurre la massa tumorale senza ledere troppo gli altri tessuti. Inefficace, perché uno dei problemi più spinosi incontrati in chemioterapia è la crescita di cellule resistenti talvolta fin dalla prima chemioterapia o nel corso dei trattamenti ripetuti.

Ora, è stato notato che i tessuti normali non sviluppano mai una resistenza ai prodotti anticancerosi.

Ciò significa che la cancerizzazione di una cellula s’accompagna ad un aumento della sua sensibilità ai prodotti ma le permette anche di diventare resistente e la scienza comincia a capire il perché (plasticità del genoma).

Qualunque sia il protocollo di trattamento ed il tipo di cancro, più grossa è la massa tumorale, più piccola è la probabilità di ottenere una remissione completa poiché più è alto il numero di cellule, più è alta la probabilità che esistano cellule resistenti o potenzialmente capaci di diventare resistenti.

L’associazione dei diversi prodotti deve essere oggetto di una riflessione. Deve sfruttare le possibilità di potenziamento esistenti tra i prodotti con le quali il chemioterapista deve giocare.

Per esempio si sa che il Platino s’accorda con la Bleomicina, l’Oloxan, il Fluoro-uracile ed il Taxol. Il Metotraxate si potenzia invece con il Tiotepa ed il Novantrone con il Vépéside.

Alcuni prodotti utilizzati in alcuni protocolli sarebbero invece incompatibili  se venissero associati. È vero per esempio per il cortisone e per il Ciclofosfamide o Endoxan.

Seconda regola: la tecnica dell’effetto dose, ancora praticata in modo preferenziale dalla maggior parte delle équipe ospedaliere, non ha senso scientificamente parlando.

Innanzitutto, all’interno di un tumore, le cellule non sono simili o non lo sono più. Anche se discendono da un’unica cellula, durante le moltiplicazioni o le divisioni, alcune di loro mutano.

Il risultato è che all’interno di un tumore esistono più famiglie di cellule chiamate cloni. Questi cloni hanno velocità di moltiplicazione diverse, lente o più o meno rapide.

Per essere efficaci su tutti i cloni, occorre che i prodotti chemioterapici rimangano a lungo nell’organismo, nell’attesa che le cellule arrivino ad un momento favorevole della loro divisione.

In effetti, la maggior parte dei prodotti anticancerosi agiscono solamente al momento della divisione cellulare.

Questo schema  mostra i due modi di applicare la chemioterapia:

  • Secondo il modo “effetto dose”: curva con linea continua con apice a cupola molto alta che spiega la tossicità. Il periodo di efficacia del prodotto è breve.
  • Secondo un modo semi-continuo o continuo: linea punteggiata che mostra una tossicità molto diminuita ed un periodo prolungato dell’efficacia del prodotto.

Terza regola: gli antimitotici per uccidere la cellula devono essere in grado di penetrare la cellula.

Più la dose sarà alta ed applicata su un periodo breve (effetto dose), meno i prodotti penetreranno nella cellula e meno saranno efficaci nel tempo.

Occorre quindi scaglionare la cura nel tempo. Per esempio prendiamo il caso del Cisplatino, prodotto di base di numerosi protocolli.

Può essere somministrato o in 15 minuti (dose di 100 mg per esempio) ed il risultato corrisponde alla curva continua disegnata qui sopra; o in 5 giorni al ritmo di un’ora al giorno (dose di 25 mg al giorno) ed il risultato sarà la curva punteggiata qui sopra.

Prodotti tra quelli più usati in chemioterapia (Adriamicina, Fluoro-uracile, Cisplatino, Bleomicina, Vincristina, Vepeside, Oloxan, Tiotepa, ecc.) sono molto più efficaci e meno tossici se applicati in modo semi-continuo o continuo.

Gli studi internazionali lo dimostrano: Manuel pratique de chimiothérapie anticancéreuse, scritto dagli oncologi medici dei centri di Lutte contre le Cancer sotto la direzione di P. CAPPELAERE, J. CHAUVERGNE e J.P. ARMAND. (Ed. Sprinter-Verlag, 2003).

Naturalmente, altre modalità ed imperativi costringono ad adattarsi ed armonizzare le tecniche: sensibilità, tossicità locale, emivita, captazione cellulare, eliminazione rapida o lenta, ecc.

Quarta regola: Il protocollo deve adattarsi al paziente e non il contrario.

Siamo tutti diversi ed i tumori sono tutti diversi.

La difficoltà consiste nel fatto che non conosciamo bene l’efficacia reale dei prodotti a seconda degli individui, anche se le sperimentazioni danno un’idea più o meno vaga delle percentuali di risposte favorevoli.

Il fatto di dover disporre per principio di un esame istologico preciso per poter stabilire un protocollo – e questa è una tesi attualmente sostenuta da parecchi oncologi – è inesatto e più che discutibile.

La dimostrazione di ciò è semplice.

Prendiamo a caso quattro localizzazioni diverse di tumori e verifichiamo i prodotti che sarebbero utilizzati. Constaterete che l’80% di questi (al minimo) sono identici!

Allora perché dover aspettare talvolta settimane, se non mesi, prima di cominciare una chemioterapia di emergenza?

Prendiamo un caso:

Un’ascite (la presenza di liquido nella cavità addominale) in una donna con presenza di cellule maligne di tipo adenocarcinoma.

Siamo nell’attesa di diagnosticare l’origine esatta: ovaio, tumore al pancreas, tumore al colon, mesotelioma, linfoma non Hodgkin?

Constaterete che il Platino, il 5-FU, l’Ameticina, l’Endoxan, il VP16, le antracicline, l’Oloxan sono efficaci in tutti i casi secondo le sperimentazioni cliniche classiche. Allora, dov’è il problema?

Quinta regola: Occorrerebbe tener conto dei ritmi biologici.

Il ruolo del ritmo circadiano non è più da dimostrare, né il suo influsso sull’efficacia e la tossicità dei prodotti antimitotici. I lavori del Pr. H. Rushesky al NCI di Bethesda sono ormai stati pubblicati e fanno riferimento.

Così si sa che l’Adriamicina è più efficace verso le 8.00 del mattino, che il Cisplatino è meno tossico se viene somministrato dopo le ore 17.00. Si possono quindi individuare matematicamente i “momenti favorevoli” a partire dai ritmi della curva leucocitaria, come l’ha mostrato Pinel.

È la stessa cosa con il ciclo mestruale della donna (4° Congresso internazionale sulla chemioterapia, 3-5 febbraio 1993, Parigi).

Tuttavia, si tratta ancora di un sogno: i problemi tecnici sono troppo numerosi e non posso immaginare che gli ospedali al giorno d’oggi possano tener conto di questi particolari e probabilmente ancora per un bel po’ di tempo.

Sesta regola: associare dei prodotti adiuvanti specifici che hanno delle qualità evidenti per aiutare il malato a sopportare le cure e eventualmente aumentare gli effetti delle cure.

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Chi è il Dr. Lagarde

Philippe Lagarde è un rinomato medico specializzato in oncologia, conosciuto in tutto il mondo per le sue idee e tecniche innovative di applicazione delle cure per il cancro e dal suo immenso impegno sociale verso le persone affette dalla malattia.

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